La rémofuscine induit une détoxification xénobiotique via un lysosome

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 7161 (2022) Citer cet article

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La lipofuscine est un biomarqueur représentatif du vieillissement généré naturellement au fil du temps. La rémofuscine (soraprazan) améliore les maladies oculaires liées à l'âge en éliminant la lipofuscine des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE). Dans cette étude, l'effet de la rémofuscine sur la longévité chez Caenorhabditis elegans et le mécanisme sous-jacent ont été étudiés. Les résultats ont montré que la rémofuscine prolongeait significativement (p < 0,05) la durée de vie de C. elegans (N2) par rapport au contrôle négatif. Les biomarqueurs du vieillissement ont été améliorés chez les vers traités à la rémofuscine. Les niveaux d'expression des gènes liés aux lysosomes (lipl-1 et lbp-8), à un récepteur d'hormone nucléaire (nhr-234), à la bêta-oxydation des acides gras (ech-9) et à la désintoxication xénobiotique (cyp-34A1, cyp-35A1 , cyp-35A2, cyp-35A3, cyp-35A4, cyp-35A5, cyp-35C1, gst-28 et gst-5) ont augmenté chez les vers traités à la rémofuscine. De plus, la rémofuscine n'a pas réussi à prolonger la vie de C. elegans présentant des mutations avec perte de fonction (lipl-1, lbp-8, nhr-234, nhr-49, nhr-8, cyp-35A1, cyp-35A2, cyp- 35A3, cyp-35A5 et gst-5), ce qui suggère que ces gènes sont associés à une prolongation de la durée de vie chez C. elegans traité à la rémofuscine. En conclusion, la rémofuscine active la voie du lysosome au noyau chez C. elegans, augmentant ainsi les niveaux d'expression des gènes de détoxification xénobiotiques et prolongeant leur durée de vie.

Le vieillissement induit des changements métaboliques tels que l’accumulation de lipofuscine, qui servent ainsi de biomarqueur du vieillissement1. L'accumulation de lipofuscine, composée de protéines, de lipides et de métaux hautement oxydés, est renforcée par les ROS produites par les mitochondries et les lysosomes endommagés et provoque des maladies oculaires et des maladies neurodégénératives2. Rémofuscine (soraprazan, (7R,8R,9R)-7-(2-méthoxyéthoxy)-2,3-diméthyl-9-phényl-7,8,9,10-tétrahydroimidazo[1,2-h][1,7 ]naphthyridin-8-ol) a été développé pour traiter la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) et la maladie de Stargardt en éliminant la lipofuscine des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE). La DMLA et la maladie de Stargardt sont induites par le vieillissement ou par un défaut inné du membre 4 de la sous-famille A des cassettes de liaison ATP (ABCA4), et la lipofuscine s'accumule dans les cellules RPE, ce qui peut provoquer la cécité3,4. La lipofuscine produite n'est pas facilement dégradée ou excrétée hors des cellules âgées5, mais il a été démontré que la rémofuscine élimine des quantités importantes de lipofuscine des cellules RPE chez les singes cynomolgus6.

Le modèle C. elegans convient à l’étude de diverses fonctions biologiques, notamment les maladies humaines et le vieillissement7. C. elegans se développe sur des plaques de gélose et se nourrit de microbes et est donc facile et peu coûteuse à manipuler en laboratoire. Le corps de C. elegans est transparent et visible au microscope. C. elegans, qui se propage principalement par autofécondation, a une durée de vie particulièrement courte et l'ensemble de son génome a été séquencé. De plus, environ la moitié des gènes de C. elegans ont des orthologues humains, et environ 70 % des gènes liés aux maladies humaines ont des homologues chez C. elegans8. À mesure que C. elegans vieillit, la lipofuscine autofluorescente s'accumule dans l'intestin. Ainsi, C. elegans est un bon modèle pour étudier l’extension de la durée de vie en diminuant l’accumulation de lipofuscine, car l’accumulation de lipofuscine raccourcit la durée de vie de C. elegans.

L’allongement de la durée de vie découle de nombreux facteurs, tels que la restriction alimentaire (DR) et le renforcement de l’immunité, chez un large éventail de taxons allant de la levure aux primates9,10. De nombreuses voies régulant la durée de vie sont liées au métabolisme des lipides, et les lipides agissent comme des molécules de signalisation dans les voies de signalisation de la longévité. Le métabolisme lipidique est également modifié au fil du temps, et le vieillissement et la longévité sont ainsi régulés par la signalisation lipidique11. Les gènes de bêta-oxydation sont régulés positivement dans un état de type restriction alimentaire (DR), réduisant ainsi la quantité de graisse stockée, ce qui entraîne une baisse des niveaux d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Les ROS sont liés au vieillissement et aux dommages oxydatifs12. La DR est l’une des interventions environnementales les plus influentes qui prolonge la durée de vie d’une variété d’espèces13. L’augmentation de la bêta-oxydation des acides gras induit l’expression de gènes de détoxification xénobiotiques pour éliminer les endotoxines lipophiles produites lors du catabolisme lipidique, et le changement métabolique qui en résulte augmente la longévité de C. elegans14. À l’état DR, les lysosomes jouent un rôle important dans les premières étapes cataboliques de la dégradation des lipides15. C. elegans possède huit lipases lysosomales, LIPL-1 à LIPL-816 ; LIPL-4 a été largement étudié car il joue un rôle important dans l’autophagie, le métabolisme des graisses et l’activité lysosomale, liés à la longévité chez C. elegans17,18,19. Parmi les gènes de la lipase lysosomale, lipl-1 est le plus régulé positivement à jeun et sa séquence est similaire à celle de la lipase acide lysosomale humaine (scores BLAST 9e-78)20. Cependant, le mécanisme par lequel LIPL-1 prolonge la durée de vie de C. elegans n’a pas été étudié.