La co-infection virale favorise l'immunopathogenèse de la tuberculose par la signalisation IFN de type I

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 3155 (2022) Citer cet article

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La tuberculose (TB), causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb), est souvent exacerbée en cas de co-infection, mais les mécanismes immunologiques sous-jacents restent flous. Ici, pour élucider ces mécanismes, nous utilisons un modèle de co-infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire et le virus de la chorioméningite lymphocytaire. La co-infection virale supprime de manière significative la production d’IFN-γ spécifique au VTT, avec des charges bactériennes élevées et une hyperinflammation dans les poumons. Le blocage de la signalisation de l'IFN de type I sauve la réponse IFN-γ spécifique du VTT et améliore l'immunopathologie pulmonaire. Le séquençage unicellulaire, la coloration par immunofluorescence tissulaire et les expériences de transfert adoptif indiquent que la signalisation IFN de type I induite par une infection virale pourrait inhiber la production de CXCL9/10 dans les cellules myéloïdes, altérant finalement la migration pulmonaire des cellules T CD4+ spécifiques de Mtb. Ainsi, notre étude suggère que l'augmentation et le maintien des IFN de type I par co-infection virale avant la localisation pulmonaire des cellules Th1 spécifiques de Mtb exacerbent l'immunopathogenèse de la tuberculose en empêchant l'afflux de cellules Th1 spécifiques de Mtb. Notre étude met en évidence une fonction négative des réponses IFN de type I induites par la co-infection virale dans le retardement des réponses Th1 spécifiques au Mtb dans les poumons.

La tuberculose (TB) reste une maladie infectieuse notoire causée par un seul agent bactérien (Mycobacterium tuberculosis, Mtb). On estime que près d'un quart de la population mondiale est infecté de manière latente par le VTT et que près de 10 % de ces individus évolueront vers un état actif1,2 au cours de leur vie.

Des infections concomitantes ou séquentielles par d'autres agents pathogènes peuvent modifier la progression de la tuberculose vers une pathologie pulmonaire exacerbée, et des infections supplémentaires chez les patients atteints de tuberculose active entravent également les efforts visant à réduire la prévalence mondiale de Mtb. Pour le meilleur exemple, la co-infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le Mtb entraîne des conséquences néfastes avec une mortalité élevée chez les patients tuberculeux actifs et augmente la possibilité de réactivation d’une infection tuberculeuse latente3,4,5. De plus, les infections par la grippe et les helminthes exacerbent également la pathologie pulmonaire tuberculeuse6,7. Une des raisons possibles de cette aggravation de la pathogenèse du Mtb est que la co-infection par les helminthes dirige une réponse immunitaire biaisée par les cellules T helper 2 (Th2) et perturbe la réponse protectrice essentielle des cellules T helper 1 (Th1)8,9. De plus, l’infection grippale suivie d’une infection bactérienne due à plusieurs bactéries s’est avérée être une cause majeure de l’augmentation de la mortalité dans le monde10,11. Dans des modèles animaux, il a été démontré que l’infection par le virus de la grippe A provoque une augmentation substantielle de la susceptibilité aux infections bactériennes secondaires, y compris l’infection par Mtb, entraînant une augmentation de la charge bactérienne et des lésions tissulaires ainsi qu’une diminution de la survie12,13,14. Cependant, le mécanisme sous-jacent à l’altération de la réponse immunitaire à la tuberculose lors d’une co-infection reste insuffisamment compris en raison du nombre limité de données expérimentales cliniques et précliniques.

Les interférons de type I (IFN, principalement IFN-α et IFN-β) ont récemment attiré une attention croissante en ce qui concerne leur fonction dans la pathogenèse de la tuberculose. Bien que les IFN de type I soient essentiels à la protection contre les infections virales15,16, il a été récemment découvert qu'ils provoquent des réactions immunopathologiques lors d'une infection à Mtb17. Les données provenant de modèles expérimentaux murins et humains confirment la fonction néfaste des IFN de type I dans l’évolution de la tuberculose. La surexpression de gènes liés à l’IFN de type I a été détectée dans le sang aux premiers stades de l’infection par Mtb avant la progression vers une maladie active, ce qui suggère que l’activation systémique de la réponse à l’IFN de type I est le déterminant essentiel de l’apparition d’une maladie active à partir de l’état latent18. ,19. De plus, les profils transcriptionnels d’échantillons de sang provenant de patients atteints de tuberculose active ont produit une signature génétique régulée positivement de type I inductible par l’IFN, ce qui était en corrélation avec la progression de la maladie et réduisait le succès du traitement contre la tuberculose20. Ces résultats ont également été validés dans diverses cohortes de patients présentant des antécédents génétiques et géographiques différents21,22,23. Chez les souris infectées d’abord par le virus de la grippe, inducteur majeur in vivo de la production d’IFN de type I, puis infectées par Mtb, la pathologie pulmonaire s’est détériorée de manière dépendante de l’IFN de type I24. De plus, il a été démontré que les IFN de type I dérivés des macrophages contribuent à la mort cellulaire des macrophages induite par le Mtb, et il a été démontré que le blocage de la signalisation de l'IFN de type I améliore l'activité de la rifampicine25. De plus, il a été rapporté que l'ampleur de la production d'IFN de type I induite par le Mtb chez la souris diffère selon la souche de Mtb. Les souris infectées par des souches de Mtb cliniquement isolées telles que HN878 et BTB02-171 ont présenté une production accrue d'IFN de type I par rapport à celle des souris infectées par des souches adaptées en laboratoire telles que H37Rv26,27,28. Le mécanisme sous-jacent des niveaux différentiels de production d'IFN de type I pour différentes souches de Mtb dans un système d'infection par macrophages in vitro était associé à leur capacité à induire un stress mitochondrial, la génération d'espèces réactives de l'oxygène et la libération d'ADN mitochondrial de l'hôte dans le cytosol . De même, diverses fonctions moléculaires de l'IFN de type I dans la pathogenèse du VTT ont été proposées sur la base de la fonction innée altérée des macrophages et des neutrophiles . Cependant, l’effet des IFN de type I sur le système immunitaire pulmonaire, en particulier sur l’immunité des lymphocytes T, est encore incertain dans la pathogenèse de la co-infection de Mtb avec d’autres agents pathogènes.