Un lignane d'Alnus japonica inhibe les sphères tumorales du glioblastome par suppression de FOXM1

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 13990 (2022) Citer cet article

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Forkhead Box M1 (FOXM1) est connu pour réguler la prolifération cellulaire, l’apoptose et la tumorigenèse. Le lignane (-) - (2R, 3R) -1,4-O-diferuloylsecoisolariciresinol (DFS) d'Alnus japonica a montré des effets anticancéreux contre les cellules cancéreuses du côlon en supprimant FOXM1. La présente étude a émis l'hypothèse que le DFS peut avoir des effets anticancéreux contre les sphères tumorales (TS) du glioblastome (GBM). Des tests d'immunoprécipitation et de rapporteur de luciférase ont été effectués pour évaluer la capacité du DFS à supprimer la translocation nucléaire de la β-caténine via la liaison β-caténine/FOXM1. Les GBM TS prétraités par DFS ont été évalués pour évaluer la capacité du DFS à inhiber les GBM TS et leurs profils transcriptionnels. L'efficacité in vivo a été examinée dans des modèles de xénogreffes orthotopiques de GBM. L'expression de FOXM1 était plus élevée dans le GBM que dans les tissus normaux. La dégradation de la protéine FOXM1 induite par le DFS a bloqué la translocation de la β-caténine dans le noyau et a par conséquent supprimé les gènes cibles en aval des voies FOXM1. Le DFS a inhibé la viabilité cellulaire et les niveaux d'ATP, tout en augmentant l'apoptose, et a réduit la formation de sphères tumorales et le caractère invasif des TS GBM. Et le DFS a réduit les activités des facteurs de transcription liés à la tumorigenèse, au caractère souche et au caractère invasif. Le DFS a inhibé de manière significative la croissance tumorale et prolongé le taux de survie des souris dans les modèles de xénogreffe orthotopique de GBM. Cela suggère que le DFS inhibe la prolifération des GBM TS en supprimant FOXM1. Le DFS peut être un agent thérapeutique potentiel pour traiter le GBM.

Le glioblastome (GBM), la tumeur maligne primitive la plus courante dans le cerveau, est très agressif1. Malgré un traitement intensif par chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie, les patients atteints de GBM ont un taux de mortalité élevé et un mauvais pronostic1,2,3. En outre, à ce jour, on sait relativement peu de choses sur les cellules à l’origine du GBM ou sur les mutations génétiques qui accompagnent la tumorigenèse du GBM, de sorte que le GBM reste une maladie difficile à vaincre4,5. Cependant, des études antérieures ont rapporté que la tumorsphère GBM (TS), caractérisée par des cellules résidentes GBM en culture, possède des propriétés réfractaires au traitement, ainsi qu'un profil de tige et une capacité à former des tumeurs, et il a été démontré qu'elle a une valeur pour une utilisation clinique6, 7.

Forkhead Box M1 (FOXM1) est un membre de la famille des facteurs de transcription Forkhead Box qui régule la réparation des dommages à l'ADN, la prolifération cellulaire, l'apoptose, l'angiogenèse et la tumorigenèse8. L'expression de FOXM1 est significativement élevée dans de nombreuses tumeurs humaines, notamment le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le carcinome basocellulaire, le carcinome hépatocellulaire, le cancer du pancréas, le cancer de la prostate, le cancer du côlon, le médulloblastome et le GBM9,10,11,12,13. L'expression élevée de FOXM1 dans les cellules de gliome améliore le caractère tumorigène, le caractère invasif et l'angiogenèse dans les modèles animaux de GBM14,15,16. De plus, FOXM1 s’est avéré réguler la voie de signalisation Wnt/β-caténine en favorisant la translocation nucléaire de la β-caténine 17,18.

Alnus japonica (Betulaceae) est une plante utilisée comme plante médicinale en Asie de l'Est. Cette plante contient des composés pharmacologiquement actifs, notamment le lignan isolé, (−)-(2R,3R)-1,4-O-diferuloylsecoisolariciresinol (DFS), qui réduit la viabilité des cellules cancéreuses du côlon et interrompt le cycle cellulaire. . Nous avions précédemment signalé que le DFS interférait avec la translocation de la β-caténine dans le noyau et réduisait ensuite les niveaux d'expression des gènes médiés par la β-caténine par la suppression de l'expression de la protéine FOXM1 dans le cancer du côlon . Le DFS a également induit le stress de l’autophagie et du réticulum endoplasmique (RE) dans les cellules cancéreuses de la prostate et du côlon20. Les interactions FOXM1/β-caténine peuvent également réguler le caractère souche et la tumorigénicité des cellules souches de gliomes18. Parce que les GBM TS sont résistants aux traitements conventionnels tels que la radiothérapie et la chimiothérapie, ils ont été considérés comme une bonne plate-forme pour tester l’efficacité thérapeutique des candidats médicaments. Nous avons essayé de trouver un agent anti-GBM prometteur à partir de plantes médicinales telles que A. japonica. Cependant, on sait relativement peu de choses sur les effets du DFS dans les TS GBM.